抗生素必須服完整個療程? 引抗药性恶化,醫學界掀爭論

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「抗生素必須服完整個療程,以免病菌出現抗藥性」似乎是常識,但醫學界開始有人質疑這項建議,甚至認為可能會令抗藥性問題惡化。

細菌抗生素抗藥性問題嚴重不是新聞,世界衛生組織(WHO)已經多番警告,一旦進入抗生素失效的「後抗生素時代」,一些以往可治療的常見疾病或將變得致命。

細菌會演化出抗藥性,是演化上幾乎必然的發展,抗生素用得越多,細菌生存的環境就越多抗生素,從而令抗藥性便越容易普及,以適應環境。抗生素有很多種,每一款抗生素與細菌的互動亦有分別,而各種細菌的習性亦不一樣,因此抗藥性演化的細節並不簡單。

不過可以知道的是,抗生素用量跟抗藥性演化相關,因此要減緩抗藥性演化,各界都不應濫用抗生素。另一方面,醫學界(包括世衛)經常建議,病人不應自行停止服用抗生素,必須服完整個療程。近年有專家開始質疑這項建議,甚至認為可能會導致抗藥性問題惡化。

《英國醫學期刊》(BMJ)昨日刊登一篇分析文章〈抗生素療程已經落伍〉(The antibiotic course has had its day),作者Martin Llewelyn等人認為沒有證據顯示未服完個抗生素療程導致抗生素抗藥性問題,呼籲政策制訂者及醫生停止傳播這個訊息。

盤尼西林發現者的警告
作者認為,擔心給病人太少抗生素會引起抗藥性的憂慮,可以追溯至1941年一宗病例,那正是抗生素時代的開端。

首位接受盤尼西林(又名青黴素)治療的病人亞歷山大(Albert Alexander),因為面部意外被玫瑰刺劃傷而感染鏈球菌及葡萄球菌,病況嚴重。1941年2月12日,亞歷山大接受靜脈注射160毫克盤尼西林,24小時內他的體溫下降、恢復食欲、感染開始痊癒。然而由於盤尼西林短缺,5日後便沒有藥物供應,感染再次嚴重起來,亞歷山大在4星期後逝世。現時醫學界知道亞歷山大所受到的嚴重感染,需要數星期的抗生素治療來避免復發。

1945年,弗萊明(Alexander Fleming)、柴恩(Ernst Boris Chain)及弗洛里(Howard Florey)三人因為發現盤尼西林而獲諾貝爾醫學獎。在其獲獎演說中,弗萊明警告處方劑量不足可能會有危險,因為細菌在劑量不足以致命的情況下,會變得有抗藥性。演說末段他以一個虛構故事來向聽眾說明,如果使用盤尼西林,就要用得足夠。

兩種抗藥性演化
〈抗〉文指出,細菌演化出抗生素抗藥性的情況,可以分成「目標選擇」(target selection)及「附帶選擇」(collateral selection)兩種。

對於「專業」的病原體,突變出來的抗藥性細菌可能在治療期間傳播,或在治療失敗後重新湧現。這些病菌本來是抗生素治療的目標,抗藥性細菌是經過「目標選擇」演化出來。然而我們身體上有很多無害的細菌,或者在環境中可能引起疾病的「投機」細菌,當病人接受抗生素治療時,這些並非治療目標的細菌也可能演化出抗藥性,因此是「附帶選擇」。

弗萊明的故事針對「目標選擇」的抗藥性細菌,但〈抗〉文指現時造成最大問題的抗藥性細菌種類,多數是附帶選擇的產物,如大腸桿菌和金黃葡萄球菌。當病人服用抗生素的時候,在腸道、皮膚或環境中的共生菌群可能被具抗藥性的品種或菌株取代,並於未來引起感染。

「附帶選擇」是現時影響病人的抗生素抗藥性細菌主要來源,這些細菌接觸抗生素時間越長,就面對越大演化出抗藥性的壓力。由於「附帶選擇」出來的抗藥性細菌並非治療目標,細菌會在無相關病徵的人身上傳播。此外,很多抗藥性基因可以在不同細菌種類或菌株之間交換。

因此,服用抗生素的時間過短,就不能殺死目標細菌,令其演化出抗藥性;但服用時間過長,便會增加其他細菌具抗藥性的機會。

不應再說「完成抗生素療程」?
一般而言,抗生素會按其建議療程處方,然而〈抗〉文指出,沒有太多證據顯示現時的療程期限不能再短。作者指歷史上,設定療程長度是根據先例,而且基於恐懼療程過短,較少考慮使用過量。

但不少研究顯示,建議療程其實可以縮短,患者接受較短的抗生素療程不會影響療效。當然,實際情況必須考慮到所用的抗生素種類、治療的疾病等因素,例如有研究顯示,把中耳炎的抗生素療程由10天縮短至5天,跟兩歲以下小孩的治癒率下降有關。

作者認為,「完成抗生素療程」的訊息沒有證據支持,過程的說法應被取代。這個訊息之所以流行,是因為它非常簡單明確,建議清晰而且容易做到。然而很多情況下,盡早停止服用抗生素是減少濫用的安全、有效方法。他們建議醫學界公開承認這個說法錯誤,而非簡單將訊息修改成「按處方使用」,令公眾更容易接受「完成療程不能阻止抗藥性」。

他們又建議進一步研究用甚麼簡單訊息代替,例如「當你感到病況好轉就停用」等,在此之前,向公眾講述抗生素問題時,應強調抗藥性主要源自過度使用,完成療程無法阻止。另外,應該鼓勵公眾意識到,抗生素是珍貴而且有限的天然資源,需要小心保存。

同道中人
除了〈抗〉文作者外,南加州大學醫學院教授施標堡(Brad Spellberg)亦曾於2016年9月在《美國醫學會雜誌︰內科》刊登文章,同樣批評「服完整個療程,阻止阻藥性」的說法沒有根據,認為應以「越短越好」作為處方、服用抗生素的口訣。

2008年,傳染病專家懷斯(Louis B. Rice)已在麥斯威爾芬蘭特演講(Maxwell Finland Lecture)中提到,不少抗生素療程可以縮短,但藥廠沒有誘因去贊助相關研究。他指出,如果是希望病人服用足夠抗生素來治療細菌感染,「完成療程」是個好建議,但從阻止抗藥性角度而言,則是個差建議——甚至有研究顯示延長療程跟抗藥性增加有關。

愛丁堡大學流行病學教授胡候思(Mark Woolhouse)指出,近年有一些科學研究質疑「必須完成抗生素療程」的傳統智慧,〈抗〉文探討了這個做法的後果,並認為這做法未必幫助病人,反而增加抗生素使用量。〈抗〉文亦強調,要改變現行做法,不僅要教育病人,更要教育醫生。胡候思指現時的抗生素用量已經過高,我們必須盡快明智地使用抗生素,以免太遲。

其他意見
美國疾病控制與預防中心(CDC)的抗生素管理辦公室總監希克斯(Lauri Hicks)表示,她同意對於藥物療程的恰當長度上,有很多尚未解答的問題。然而她認為,病人不應自行停止服用處方的抗生素,建議病人如果感到好轉,應諮詢醫生是否可以停藥。她又指出,在某些情況下,完成整個療程是重要的,雖然其他更輕微的感染未必需要如此。

英國皇家全科醫學院主席斯托斯—林伯特(Helen Stokes-Lampard)同樣關注「感到好轉就停藥」的建議,她指建議療程並非隨機設計,而是因應病人情況而設,而且一般而言療程甚短,如在治療尿道感染的療程通常只需要三日時間。她又提到,病人感到病情有改善,未必等如感染已根治。她認為應給予病人清晰訊息,而且「完成整個療程」的訊息廣為人知,擔心改變建議會令人感到混淆。

英國醫務官莎莉·戴維斯(Dame Sally Davies)則表示,給公眾的訊息並沒有改變︰人們應該按照醫護專業人士的建議。

停藥前應詢問醫生意見
那麼,提倡要服完整個療程的世衛,是否宣揚錯誤訊息呢?〈抗〉文引述世衛網站上的文章,提到內文建議讀者「如果你服用抗生素,即使你感到好轉也要按處方服完,因為過早停止療程會促進抗藥性細菌增長」,從此看來,〈抗〉文對世衛的批評成立。

不過世衛在評估抗藥性意識宣傳的報告中亦有提到,「完成療程阻止抗藥性」的建議並非直接跟打擊抗藥性有關,在症狀消除後繼續療程的目標是阻止復發。該段更明言,由於抗藥性跟增加抗生素用量有關,一般守則應是︰「療程越短,抗藥性風險越低」,因此「完成療程」的訊息可能會引起混淆。

簡言之,抗生素療程長度需要從兩個目標考慮︰一是消除細菌感染及防止復發,二是阻止抗藥性出現。如何在兩者之間取得平衡,需要透過研究找出最佳療程長度,而療程長短亦可能因人而異。

與此同時,即使療程應盡可能縮短,建議病人「感到病況好轉就停用」亦可能有問題,因為病人的感覺好轉未必代表痊癒。斯標堡認為,較好的方法應是在停藥時跟醫生討論,並表示如果醫生不能跟病人在電話討論20秒,就應該找另一個醫生。

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